Josefa Gomes de Lima – Bolsista de Iniciação Científica UEL, UEL
Mônica Vicky Bahr Arias – Profa Associada do DCV, UEL
Resumo: O objetivo deste trabalho foi o acompanhamento de 25 cães com epilepsia idiopática ou sintomática, atendidos no Hospital Veterinário da Universidade Estadual de Londrina entre outubro de 2008 e agosto de 2010. Os animais foram submetidos a exame clínico e neurológico periodicamente, e à coleta de sangue para exames laboratoriais e dosagem sérica dos antiepilépticos utilizados. Quando necessário, procedeu-se ao ajuste das doses dos mesmos. Os proprietários foram ainda orientados sobre o distúrbio, tratamento e possíveis efeitos colaterais dos antiepilépticos utilizados. Este trabalho permitiu avaliar a epidemiologia, resultados do tratamento, efeitos colaterais e motivos de falha terapêutica.
Abstract: The objective of this study was the monitoring of dogs with idiopathic or symptomatic epilepsy, treated at the Veterinary Hospital of Universidade Estadual de Londrina, from October 2008 to August 2010. These animals were subjected to clinical and neurological examination periodically, and to blood sampling for laboratory tests and for measurement of serum levels of antiepileptic used. When necessary, we adjusted the doses of antiepileptics drugs. The owners were also informed about the disturb, treatment and possible side effects of antiepileptic drugs used. This work allowed us to evaluate the epidemiology, treatment outcomes, side effects and reasons for treatment failure.
Introdução: Epilepsia é um distúrbio cerebral crônico, caracterizado por crises epilépticas recidivantes (1,2), sendo que entre os episódios o animal apresenta-se consciente (2). A epilepsia pode ser classificada como idiopática, sintomática, e provavelmente sintomática (2). Na epilepsia sintomática existe um processo patológico de base, enquanto que na epilepsia provavelmente sintomática este processo também existe, mas não é possível o seu diagnóstico (2). O clínico de pequenos animais constantemente enfrenta diversos problemas no tratamento da epilepsia em cães, pois poucos antiepilépticos são eficazes nesta espécie (3). Deve haver constância na administração dos medicamentos, o que requer grande dedicação do proprietário, havendo necessidade de reavaliações periódicas do paciente para controle do nível sérico dos antiepilépticos administrados, realização dos ajustes da dose quando necessário e detecção de possíveis efeitos colaterais (3,4). Assim, este trabalho teve como objetivo o acompanhamento de cães com epilepsia idiopática ou sintomática atendidos na rotina do Hospital Veterinário (HV) da Universidade Estadual de Londrina (UEL), com o propósito de avaliar dados epidemiológicos, resultados dos tratamentos, efeitos colaterais e motivos de falha terapêutica.
Material e Métodos: No período de outubro de 2008 a agosto de 2010 (22 meses), foram acompanhados 25 cães atendidos na rotina da Divisão de Animais de Companhia do HV da UEL, com diagnóstico de epilepsia idiopática ou sintomática, sendo 12 animais encaminhados por colegas devido a controle inadequado das crises epilépticas. Os cães foram submetidos a exame clínico, neurológico e laboratorial (hemograma, bioquímicos como fosfatase alcalina, alanina aminotransferase, creatinina, proteína total, albumina, glicemia, calcemia, colesterol, urinálise, citologia aspirativa em caso de nódulos cutâneos, radiografias de tórax, reação em cadeia da polimerase precedida de transcrição reversa (RT-PCR) para cinomose, coleta e análise de líquido cerebroespinal e ultra-sonografias de abdômen), e seus respectivos dados epidemiológicos, como sexo, idade do início das crises epilépticas, descrição da crise epiléptica, intervalo entre as mesmas e resultado dos exames foram devidamente computados.
A classificação da epilepsia foi realizada de acordo com a idade de aparecimento da primeira crise, raça, descrição da crise epiléptica, e resultados dos exames laboratoriais. Assim, o termo epilepsia idiopática foi utilizado quando nenhuma etiologia foi identificada, uma predisposição familiar foi presumida e a primeira crise ocorreu antes dos cinco anos de idade, enquanto que o termo epilepsia sintomática foi utilizado quando o paciente apresentava alterações no exame neurológico realizado entre as crises, apresentava mais de cinco anos de idade quando do aparecimento da primeira crise, ou suspeitou-se de doença infecciosa, inflamatória, vascular, neoplásica, traumática, degenerativa ou de má-formação como etiologia. Os animais foram acompanhados por meio de consultas/retornos pré-agendados e por ligações telefônicas feitas aos proprietários por somente um entrevistador, utilizando-se um questionário buscando informações sobre a administração dos medicamentos, se houve alteração na duração e intensidade das crises, efeitos colaterais dos medicamentos e para marcar os retornos.
Os pacientes foram medicados com fenobarbital e/ou brometo de potássio. Após 15 dias de tratamento, realizou-se coleta de sangue para dosagem sérica do fenobarbital, e no caso do brometo de potássio, após dois meses de tratamento. Para a dosagem sérica do fenobarbital os pacientes deveriam estar recebendo a medicação corretamente nos últimos 15 dias. A colheita de sangue foi realizada pela manhã, com o animal em jejum, imediatamente antes do horário da administração do medicamento. O sangue era colocado em tubo sem anticoagulante, centrifugado e o sobrenadante coletado e resfriado e enviado ao laboratório. Para a dosagem sérica de brometo de potássio, a coleta foi realizada pela manhã com o animal em jejum e o soro resfriado enviado ao laboratório
Os proprietários receberam orientações gerais sobre o distúrbio e seu controle, além de um calendário para anotações sobre a quantidade, frequência, intervalo das crises epilépticas e presença de possíveis fatores estressantes ou desencadeantes das crises. Foram também orientados sobre a importância da castração de seus animais, sendo este procedimento indicado na maioria dos casos. Avaliou-se então o resultado do tratamento quanto ao controle das crises, considerando-se remissão a interrupção dos episódios e responsivo quando ocorreu diminuição da intensidade e duração dos episódios e aumento do intervalo entre os mesmos, com o animal apresentando boa qualidade de vida com poucos efeitos colaterais dos antiepilépticos. Considerou-se o paciente não-responsivo ao antiepiléptico fenobarbital quando a concentração sérica estava no limite superior sem controle das crises e com a presença de efeitos colaterais. Quanto ao tempo para os pacientes apresentarem controle das crises, considerou-se controle rápido das crises quando este ocorreu em até 30 dias do início do tratamento e demorado quando demorou mais de 60 dias.
Resultados e Discussão: Foram avaliados 25 cães de diferentes idades e raças, com peso entre 2,4 Kg e 35 Kg (média de 10,3 Kg), sendo 18 fêmeas e sete machos.
A faixa etária destes animais esteve entre dois e 12 anos de idade (média de 5,9 anos), sendo que 18 cães apresentaram a primeira crise epiléptica com idade entre um e cinco anos e sete animais apresentaram a primeira crise epiléptica com idade superior a cinco anos . Segundo Chandler (3), Zimmermann (5) e Platt, Olby (6), cães que apresentam a primeira crise epiléptica entre seis meses e cinco anos de idade provavelmente apresentam epilepsia idiopática, enquanto animais que apresentam a primeira crise com idade superior aos cinco anos provavelmente apresentam epilepsia sintomática. Foram acompanhados oito cães sem raça definida (SRD), quatro Poodle, dois Pinscher, três Yorkshire, três Lhasa Apso, um São Bernardo, um Schnauzer, um Pastor Alemão, um Cocker Spaniel Inglês e um Dachshund . A epilepsia idiopática acomete principalmente cães de raças puras, como Pastor Alemão, São Bernardo, Collie, Poodle e Beagle, enquanto a epilepsia sintomática afeta cães de qualquer raça (2,3,5,6,7). Neste trabalho observou-se predomínio de animais com a ocorrência da primeira crise entre um e cinco anos, com predomínio de cães de raça, indicando que provavelmente estes pacientes apresentavam epilepsia idiopática (2,5) Portanto, neste trabalho, 20 animais tiveram diagnóstico provável de epilepsia idiopática e cinco animais de epilepsia sintomática. É importante lembrar que para o diagnóstico definitivo de epilepsia idiopática, necessita-se de exames de imagem, como ressonância magnética e tomografia computadorizada, para exclusão de outras causas intracranianas de epilepsia, mas este exame não está disponível ainda para a maioria dos veterinários no Brasil. Outros exames, como coleta de líquido cerebroespinal, foram realizados, para descartar distúrbios infecciosos e inflamatórios e apresentavam-se normais (2).
Quanto ao tipo de manifestação clínica das crises epilépticas foram observados: 16 animais (64%) com crise epiléptica generalizada primária tônico-clônica, seis animais (24%) com crise epiléptica generalizada primária tônica, dois animais (8%) com crise epiléptica focal e um animal (4%) com crise epiléptica focal com generalização secundária (quadro 2 e 4). Em estudo realizado por Vianna, Vahia (8), houve predomínio de cães com crises epilépticas do tipo generalizada, o que também foi constatado neste trabalho. A crise epiléptica generalizada tem origem em ambos os hemisférios cerebrais, podendo ser decorrente de alterações extracranianas ou intracranianas, como a epilepsia idiopática (9). Atualmente, o fato da crise ser focalizada ou ocorrer generalização secundária não deve ser usado como critério para excluir a epilepsia idiopática, apesar de que a epilepsia sintomática é a classificação mais provável em cães cujas crises iniciem antes de um ano ou após os cinco anos, tenham início focal e existam anormalidades neurológicas detectadas no exame neurológico realizado entre as crises epilépticas (2). Os cães apresentaram de duas a 15 crises epilépticas antes do início do tratamento. Em dois pacientes que apresentaram somente duas crises epilépticas antes do tratamento, houve um rápido controle da epilepsia, enquanto em oito animais que apresentaram de três a cinco crises, houve controle rápido em quatro e controle demorado em quatro pacientes (quadro 2). Já nos pacientes que apresentaram mais de cinco crises antes do início do tratamento, em apenas três animais houve controle rápido, enquanto que em 11 animais o controle foi demorado e em um animal não houve controle das crises. Assim, nos cães em que o tratamento foi iniciado precocemente, houve controle mais rápido das crises epilépticas. Segundo Podell (10) o excesso de crises epilépticas antes do início do tratamento deve ser evitado, pois cães tratados precocemente apresentam um controle a longo prazo mais efetivo quando comparado com cães que apresentaram muitas crises epilépticas antes do início do tratamento, pois cada episódio pode desencadear um foco adicional e favorecer a ocorrência de uma nova crise epiléptica, fator conhecido também como efeito “Kindling” ou ignição (11).
O fenobarbital foi utilizado na dose de 2,5 a 10 mg/kg (média de 3,5 mg/kg) a cada 12 horas e o nível sérico encontrado variou de 8,91 µg/ml a 42,5 µg /ml. No presente trabalho, optou-se por utilizar inicialmente o fenobarbital, por tratar-se de um antiepiléptico seguro, de elevada eficácia, com baixo custo, mínima toxicidade e com poucos efeitos colaterais e que segundo a literatura consultada, controla as crises em 60 a 80% dos casos (2,12,13,14). Os principais efeitos colaterais descritos com o uso do fenobarbital são sedação, polidipsia, poliúria e polifagia (2). Pode ainda ser hepatotóxico, principalmente quando a concentração sérica é mantida por longo tempo acima de 35 µg/ml e mais raramente pode haver neutropenia e trombocitopenia (2). Efeitos colaterais temporários como polifagia, polidipsia, sedação, ataxia ou aumento de peso foram observados em 16 animais. Segundo Bahr Arias, Pedro Neto (17), os efeitos colaterais do fenobarbital costumam diminuir após duas semanas de tratamento e os proprietários devem ser orientados a não interromper o tratamento neste período. Neste trabalho, os efeitos colaterais cessaram em sete dias em dois animais, em 15 dias em sete cães, após 30 dias em três pacientes, e em dois meses em quatro animais após o inicio do tratamento. Em estudo realizado por Vianna, Vahia (8), os 74 cães acompanhados permaneceram com os efeitos colaterais durante os dois anos e cinco meses de estudo, tanto com o fenobarbital quanto com o brometo de potássio. Mas segundo Birchard e Sherding (1), os efeitos colaterais desaparecem em menos tempo, normalmente, em uma a duas semanas, conforme observado no presente estudo.
A porcentagem de controle das crises epilépticas próxima a 80%, descrito em literatura, foi observada no presente estudo, pois em 19 animais (76%) houve o controle das crises apenas com o uso de fenobarbital. O ajuste da dose foi realizado em 20 animais que apresentaram o nível sérico abaixo ou acima do intervalo recomendado. O conhecimento da concentração sérica de cada paciente permitiu que a dose fosse corrigida antes que ocorressem falhas ou reações adversas (15), evitando ainda o uso desnecessário ou precoce de outros antiepilépticos (4,16). Dessa forma, foi possível atingir a concentração sérica ideal com a menor dose possível, diminuindo a probabilidade de hepatotoxicidade (17). Dos 12 pacientes encaminhados por colegas, 11 animais recebiam fenobarbital e um recebia difenil-hidantoína sódica associado ao diazepam. Nos cães que já estavam sendo tratados com fenobarbital, coletou-se sangue para dosagem sérica do medicamento para posterior ajuste da dose, exceto em uma paciente que apesar desta indicação, retornou somente após três meses em estado epiléptico (EE), indo a óbito em seguida. Verificou-se nos 10 pacientes que cinco deles apresentaram concentração sérica abaixo da concentração terapêutica eficaz, ou seja, abaixo de 20 µg /ml e cinco apresentaram concentração sérica dentro do intervalo de eficácia, entre 20 e 45 µg /ml. Como existe uma grande variação na farmacocinética entre indivíduos de mesma espécie, a concentração sérica deve ser utilizada para avaliar o efeito do tratamento e possíveis efeitos tóxicos, sendo muito importante esta monitoração periodicamente (12). Já a difenil-hidantoína tem sua eficácia questionada como antiepiléptico em cães, devido a seu curto tempo de meia-vida e baixa absorção pelo trato gastrintestinal canino, não mantendo, portanto, a concentração sérica adequada (16). O diazepam apresenta, além do tempo de meia-vida curto, rápida tolerância após uma a duas semanas de tratamento, sendo indicado somente no EE e não no tratamento contínuo (18). Assim, o animal que recebia associação destes dois fármacos, passou a receber o fenobarbital e a associação foi retirada gradualmente. É importante ressaltar que a monoterapia deve ser o objetivo do tratamento da epilepsia, pois segundo Podell (9,10), deve-se utilizar um único fármaco inicialmente para que seus efeitos sejam maximizados, reduzindo os efeitos colaterais e evitando a interação medicamentosa.
Houve remissão das crises epilépticas em quatro pacientes, sendo eles: uma Lhasa Apso, fêmea inteira com sete anos de idade; uma SRD, fêmea inteira com cinco anos; uma Pinscher, fêmea inteira com dois anos e outra Pinscher, fêmea castrada com dois anos. Nestes casos, os proprietários foram assíduos no comparecimento às consultas previamente agendadas, os check ups foram regulares assim como o ajuste das doses e a concentração sérica estava em níveis ideais. Para garantir a eficácia e a evolução do tratamento, é necessário, além do agendamento de retornos, também a realização de exames laboratoriais a cada três a seis meses para verificar a concentração sérica do fármaco e possível desenvolvimento de hepatotoxicidade, que pode ocorrer em 14% dos cães tratados com fenobarbital (19,20). Em cinco pacientes que apresentavam concentração sérica próxima do limite superior e ainda apresentavam muitas crises epilépticas, foi associado o brometo de potássio, na dose de 30 mg/kg a cada 24 horas. Antiepilépticos adicionais só devem ser utilizados quando as crises epilépticas não são controladas com monoterapia utilizada por no mínimo dois meses e cujo nível sérico terapêutico máximo tenha sido alcançado (15). Assim, neste trabalho o brometo de potássio foi associado com fenobarbital em 20% dos casos, obtendo-se controle das crises epilépticas, pois as crises reduziram de frequência e intensidade, além de aumentar o intervalo entre as crises em todos os pacientes com esta associação. O nível sérico do brometo de potássio foi mensurado em apenas dois pacientes, sendo que os valores encontrados estão presentes no quadro 3, pois os demais proprietários não permitiram realizar a dosagem do brometo de potássio devido ao custo elevado deste exame.
Falhas no tratamento da epilepsia também podem ser decorrentes de erros na administração dos medicamentos e inconstância na administração dos mesmos (quadro 2) (4,15). Ocorreu subdose ou sobredose em quatro pacientes e interrupção do tratamento em seis cães. Mesmo com a orientação adequada aos proprietários, houve interrupção temporária do tratamento, evidenciando que há dificuldade no entendimento das recomendações por parte de muitos proprietários, mostrando que o veterinário deve confirmar várias vezes durante o tratamento se as instruções estão sendo realmente seguidas. A redução ou excesso da dose do antiepiléptico ocorreu por erro na administração do medicamento pelos proprietários. O uso de fenobarbital em gotas em nove animais foi associado com alto índice de falha terapêutica. Dos nove cães que receberam o fenobarbital em gotas, sete apresentaram problemas devido a salivação excessiva, pois os proprietários administraram a medicação gota a gota diretamente na cavidade oral, havendo perda do medicamento administrado, sendo necessário mudar a apresentação do medicamento para comprimido, obtendo-se assim um controle eficaz das crises epilépticas.
Sete proprietários não trouxeram seus animais às consultas previamente agendadas, sendo um proprietário do paciente pertencente ao grupo de controle rápido das crises, cinco proprietários dos animais que apresentaram controle demorado dos episódios e um proprietário de um animal que não apresentou controle das crises (quadro 1). No inicio do tratamento deve-se fazer retornos com intervalos menores, para a determinação da dose terapêutica eficaz e reavaliação do animal (4). Após estabilização do quadro, devem ser realizados retornos a cada três ou seis meses, para monitoração do paciente (20,21).
Duas pacientes vieram a óbito: uma cadela Poodle com 12 anos de idade, tratada com fenobarbital há seis anos, cujas crises estavam controladas, apresentou quadro de êmese e anorexia. Após exame de ultra-sonografia suspeitou-se de neoplasia hepática, e devido à piora do quadro clínico foi submetida à eutanásia, porém não foi permitido a necropsia. Fenobarbital administrado de forma crônica pode causar lesão hepática (19), mas esta não é frequente se a monitoração do tratamento for adequada (4). Nos exames bioquímicos anteriores deste paciente, a única alteração encontrada foi o aumento de fosfatase alcalina (106,2 U/l), o que é esperado devido à indução das enzimas hepáticas pelo fenobarbital (20).
O segundo paciente, uma cadela Poodle de 12 anos tratada há sete meses com o mesmo medicamento, com as crises também sob controle, apresentou êmese e diarreia com sangue, sendo a ultrasonografia sugestiva de pancreatite aguda. Realizou-se laparotomia exploratória que permitiu a confirmação da suspeita e mesmo com o tratamento indicado para pancreatite, houve piora do estado geral e óbito. A pancreatite é relatada em cães recebendo fenobarbital associado ao brometo de potássio (22), entretanto neste caso esta associação não foi feita.
Em uma paciente Cocker Spaniel Inglês de cinco anos de idade não castrada, com histórico de crises epilépticas há um ano, encaminhada por colega, e já medicada com fenobarbital na dose de 3mg/kg a cada 12 horas, não houve sucesso no tratamento. Realizou-se check up, manteve-se a dose do medicamento e solicitou-se retorno para coleta de sangue para dosagem sérica, o que não foi feito pelo proprietário, culminando no atendimento do paciente em EE três meses após o atendimento inicial, ocorrendo então o óbito. Segundo Berendt et al (23), o diagnóstico de epilepsia em cães implica em um risco maior de óbito prematuramente, em média aos sete anos, sendo o prognóstico o resultado da combinação da capacidade do veterinário, sucesso terapêutico e motivação do proprietário, sendo que a mortalidade parece ser maior nos dois primeiros anos após o diagnóstico (23). A colaboração do proprietário é primordial para o sucesso terapêutico (4), e para facilitar esta interação os clínicos poderiam usar um sistema mais eficaz para agendar o retorno desses pacientes, para garantir que as reavaliações sejam realizadas adequadamente.
Entre as fêmeas, quatro eram castradas e três foram submetidas à ovariosalpingohisterectomia (OSH) durante o acompanhamento por indicação terapêutica (quadro 1). Os machos atendidos não eram castrados e apesar da indicação da cirurgia, apenas um animal foi submetido à orquiectomia (quadro 2). A esterilização até recentemente era indicada como parte do tratamento, pois durante o estro as alterações hormonais diminuem o limiar para ocorrência de crises epilépticas (15), o que também é observado em mulheres (24,25). No caso dos machos o estresse e hormônios também favorecem a ocorrência de crises epilépticas (4). Após a orientação, apenas quatro proprietários concordaram com a esterilização, havendo bastante dificuldade em convencer os proprietários a autorizarem este procedimento. Entretanto, Zimmemann et al. (5) observaram em um grupo de 394 cães que fêmeas esterilizadas apresentavam maior chance de EE quando comparado a fêmeas intactas e à população hospitalar, porém nenhuma explanação conclusiva foi feita com base nesta constatação (5), sendo ainda a esterilização recomendada com base em outros estudos (24).
Por se tratar de um hospital escola com um número elevado de profissionais envolvidos no atendimento destes casos, algumas dificuldades foram observadas, mas pretende-se com os resultados obtidos melhorar o tratamento dos pacientes. Assim, após o acompanhamento destes casos, sugere-se a implantação de: 1) uma ficha própria para o atendimento de cães com epilepsia, incluindo uma tabela para anotação dos resultados de todos os exames realizados periodicamente, o que permite verificar e acompanhar alterações súbitas do estado do paciente facilitando o atendimento do paciente quando há rodízio dos veterinários do setor; 2) entrega de uma cópia desta ficha ao proprietário para que em caso de emergência, o veterinário plantonista possa ter acesso rápido às informações; 3) realização de aulas de educação continuada do corpo clínico envolvido no atendimento destes casos.
Conclusão: Cães epilépticos e seus proprietários requerem atenção especial do clínico veterinário de pequenos animais, para que haja um correto esclarecimento sobre o distúrbio e seu tratamento, devendo-se realizar vários atendimentos até que a dose ideal do antiepiléptico seja estabelecida e o proprietário compreenda todas as recomendações e implicações do tratamento. As falhas observadas estiveram relacionadas à administração inadequada da medicação, principalmente na apresentação em gotas e ao não comparecimento nas consultas agendadas, por isso é importante ressaltar que um controle rápido e eficaz das crises epilépticas não depende apenas do clínico veterinário, mas da interação e comunicação do veterinário com o proprietário para que essas falhas sejam evitadas.
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